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ADC药物PK!荣昌生物RC48适应症多 百奥泰BAT8001进展快

来源:未知   作者:admin   日期:2019-10-29 04:43

  近日,荣昌生物自主研发的重磅ADC药物RC48又开展一项临床试验,单药一线过表达型晚期胆道癌患者。截至10月21日,RC48在研适应症包括尿路上皮癌、乳腺癌、胃癌、肺癌以及胆道癌,多达5个,这成为目前国内在研适应症最多的ADC药物。

  目前,FDA共批准6款抗体偶联药物(antibody-drugconjugate,ADC)上市,其中大部分为后线治疗方案。

  其中Mylotarg是全球首个上市的ADC药物,于2000年被FDA批准用于治疗急性粒细胞白血病,但由于致死性的细胞毒性,于2010年辉瑞收购惠氏后主动撤市,海宁市南苑中学与美国加州南麓私,随后在2017年重新上市经FDA批准上市。

  罗氏的Kadcyla上市后满足了对一线治疗耐药的乳腺癌患者的治疗需求,因此在已上市ADC药物中表现较好,2018年销售额达9.79亿瑞士法郎(约10.01亿美元)。

  随着近年来技术不断成熟,目前海外有80多个ADC药物处于临床阶段,其中有20个品种目前已进入II/III期,预期未来将有更多的ADC药物获批上市。

  目前,国内尚无ADC药物上市,在研ADC药物中以HER2为靶点的数量最多。罗氏的恩美曲妥珠单抗,也就是Kadcyla已于2019年3月提交上市申请,而百奥泰的BAT8001已进入Ⅲ期,属于国产ADC药物进展最快的,其余十多个药物进入临床阶段。

  其他公司如恒瑞医药(cMet-ADC)、浙江医药(HER2-ADC)、丽珠单抗、复星医药、复旦张江(F0002-ADC)、美雅珂(乐普生物)、科伦药业、东曜药业、嘉和生物、三生制药、启德生物、昭华生物和海正药业、石药集团、新理念、多禧生物、四川百利药业、特瑞思、Mabtech、诺灵生物等等处于Ⅰ期或更早阶段。

  RC48是荣昌生物自主研发的抗体偶联药物(ADC),由全新HER2单克隆抗体、组织蛋白酶可裂解连接子和一甲基瑞奥西汀E(MMAE)以及细胞毒性有效载荷组成,拟用于治疗HER2阳性实体肿瘤。RC48是国内首个获NMPA批准进入临床的ADC药物。

  在第55届ASCO年会上,荣昌生物发布了以《RC48-ADC治疗HER2阳性局部晚期或转移性尿路上皮癌II期临床试验》为题的研究初步结果,结果显示:在接受RC48治疗的43例二线及多线尿路上皮癌受试者中,确证客观缓解率(cORR)高达51.2%,疾病控制率(DCR)高达90.7%。

  尿路上皮癌是世界范围内常见的恶性肿瘤,严重危害人类生命健康。尿路上皮癌分为肾盂癌、输尿管癌、膀胱癌以及尿道癌。统计显示,超过90%尿路上皮肿瘤起源于膀胱,8%起源于肾盂,其余2%起源于输尿管和尿道。以占比最多的膀胱癌为例,2018年全球新发病例54.9万例,死亡20万例;中国新发病例数8.2万例,死亡3.8万例。

  目前,国内外尚未有治疗HER2阳性尿路上皮癌的药品获得上市批准,RC48的上述疗效结果实现了重大突破,不仅有效率高,而且大幅延长了一线治疗失败后患者的生存期,填补了这一巨大的医学需求。有业内人士透露,荣昌生物准备就尿路上皮癌提交有条件批准上市申请。

  BAT8001跳过II期临床,成为国内首个进入III期临床的国产ADC药物,开发进度反超荣昌生物RC-48。

  BAT8001是百奥泰开发的首个ADC药物,由重组人源化抗ErbB2/Neu/HER2单克隆抗体与自主研发的连接子(6-马来酰亚胺基己酸)-毒素复合物进行共价连接而成,临床前研究结果表明,BAT8001对HER2高表达的肿瘤增殖具有显著的抑制作用。

  目前正在中国开展HER2阳性的晚期乳腺癌III期临床试验。值得一提的是,罗氏的Kadcyla已于2019年3月向NMPA提交上市申请,也用于治疗HER2阳性乳腺癌。

  此外,BAT8001联合BAT1306治疗HER2阳性晚期实体瘤的临床试验也已进入Ib/IIa期。

  由于HER2在乳腺癌和胃癌中高表达,因此ADC药物拟开发的适应症也多集中在这两个领域。除了尿路上皮癌,RC48用于治疗HER2阳性晚期乳腺癌的临床试验也已进入Ⅱ期。

  根据2019年全国癌症报告,按照发病人数顺位排序,乳腺癌位居我国女性恶性肿瘤发病首位。HER2是人体表皮生长因子受体(EGFR)家族蛋白的一员,HER2阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的20%-25%,该类型乳腺癌侵袭性较高,预后差。根据弗若斯特沙利文报告,2014到2018年间,中国晚期HER2阳性乳腺癌患者的数量由1.57万增加至1.69万,年复合增长率为1.8%,预计到2023年中国晚期HER2阳性乳腺癌患者人数将达到1.82万,随后患者人数将以1.0%的年复合增长率持续增长,并于2030年达到1.96万。

  据美通社预测,2025年ADC药物市场规模将达到99.3亿美元,复合年增长率将达到25.9%。

  抗体偶联药物(antibody-drugconjugate,ADC)由特异性靶向肿瘤细胞的单克隆抗体药物(mAb)与小分子细胞毒 药物(payload)通过连接子(linker)偶联得到,其中连接物(linker)的稳定性是ADC药物的核心关键点。

  ADC药物相比传统单抗药物,除了抗体部分的ADCC(抗体依赖的细胞毒性作用)和CDC(补体依赖的细胞毒性作用)等免疫效应外,还有额外的肿瘤细胞内杀伤作用。当抗体和肿瘤表面靶向抗原结合后,肿瘤细胞将对ADC药物产生内吞效应,ADC进入细胞后将在溶酶体作用下分解,此时细胞毒 药物在胞内释放,从而起到杀伤细胞的作用。因此,ADC药物的血清安全性和稳定性是药物研发的核心关键。此外,抗体和受体的亲和力并不是最重要的,高亲和力往往会减少抗体的渗透能力,特异性是最重要的。

  ADC药物中单抗部分负责最重要的靶向作用,将小分子化合物定向投递到抗原抗体结合位点,因此在ADC药物研发中,正确的抗体也尤为重要。目前,ADC药物采用人源化单抗,对可结晶片段(Fc)进行修饰,以降低ADCC和CDC等。

  合适的抗体针对合适的靶点,在开发的ADC药物几乎全部覆盖已确证的靶点,靶点的确定也基本决定了ADC药物的适应指征,以下靶点曾经或正在被各大研究机构评估过是否是恰当的ADC药物潜在的靶点。

  与ADC药物偶联的细胞毒药物主要分为四类,其中微管蛋白抑制剂是目前主流选择。细胞毒素需满足以下条件:(1)较强的水溶性和血清中稳定性;(2)与连接子存在较好的偶联能力;(3)对溶酶体的酶,降解反应不敏感;(4)较低的聚合效应。

  连接子可分为两类:可裂解连接物和不可裂解连接物,其中可裂解为目前最常用,根据原理可分为酸敏感型、谷胱甘肽敏感型和蛋白酶敏感型,酸敏感型是目前主流选择。连接物要求在血清中具有极高的稳定性,从而避免脱靶可能性,减少毒副作用。

  从纯技术层面分析,ADC药物可以粗略地分为第一代、第二代和第三代。目前,获批的多是第二代。

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